7、NF1中其它神经瘤和神经系统异常

肿瘤抑制基因缺失引起的病症——NF1，NF1增加了在中枢系统和周围神经系统形成各类肿瘤的风险。虽然大多数NF1相关肿瘤是良性的神经纤维瘤病（详见第6章），但是也会增加其它类型肿瘤和特定恶性肿瘤的风险。生长在中枢神经系统（CNS）的肿瘤比神经纤维瘤病有潜在更严重的医疗损害。最可能发生在NF1的CNS肿瘤是视神经胶质瘤（视神经肿瘤）和星形细胞瘤（一种脑肿瘤）。NF1患者也会生长嗜铬细胞瘤（肾上腺肿瘤），单核细胞白血病（一种血癌）和横纹肌肉瘤（一种肌肉细胞瘤），通常比正常人群发生率更高。因为这些肿瘤都是罕见的，所以NF1患者的整体发生率还是低的。

另外，NF1极大的影响了神经系统的形成，但研究人员才刚刚开始研究。NF1中最常见的神经系统异常是巨头畸形（大头）和头痛。癫痫和脑积水（脑中液体聚积）可能很少发生。

这章讨论了CNS肿瘤和NF1其它恶性肿瘤，和这种病症的典型神经系统异常。

视神经胶质瘤

视神经通路胶质瘤是形成于星形胶质细胞的肿瘤，星形胶质细胞包围在视神经周围。这种肿瘤被称作胶质瘤，因为星形胶质细胞是脑部神经胶质细胞中最寻常的细胞（详见第3章）。视神经胶质瘤在NF1患者中很常见，虽有证据表明这种肿瘤在非裔美国人并不常见，但是还是有大约15%患者。大多数情况下，肿瘤增长缓慢，不会引起症状，也不需要治疗。比如只有5%的NF1患儿因为视神经胶质瘤有视力障碍。一些视神经胶质瘤患儿会青春期提前，这要根据肿瘤的生长位置。

视神经通路胶质瘤形成于学龄前几年，在4到6岁间显现。所以，每一个NF1患儿都会被建议每年做眼科检查。除非发生症状，否则并不建议做其它类型的常规筛查，如核磁共振成像，但这仍需讨论。一些医生提倡的常规核磁共振成像是用来确定NF1患者是否生长视神经胶质瘤的。然而，神经影像学研究可能会发现无症状肿瘤，但这并不会避免症状的产生，不能提高治疗效果或改变长期的结果。

视神经胶质瘤是低级肿瘤，通常不是渐进性的。它们在视神经任何位置形成，包括眼窝里（神经眶内部分），颅骨内（颅内部分），视交叉上（视神经在延伸到脑内更远处之前的眼交叉处，脑内区域）或者在视觉皮层的视束处。大多数视神经胶质瘤在视神经或视交叉的神经眶内，颅骨内被发现。

虽然视神经通路胶质瘤占了儿童脑瘤的2%-5%，但是只有70%的NF1患儿被诊断。对于为何视神经胶质瘤在NF1患者中更易发生，在普通人群中不易发生的原因还不得而知。对尸体组织检验和实验室小鼠研究的分析表明，NF1基因突变引起神经纤维瘤病蛋白的缺失和星形胶质细胞的增殖。这些细胞的过度增殖引起了肿瘤的形成（详见第3章）。

肿瘤的发展和引起症状，很可能是因为激素的影响和基因突变的原因。基于人口的研究理论（流行病学）发现NF1患儿中女孩患视神经胶质瘤的比例是男孩的二倍。

症状和诊断

多达2/3的视神经胶质瘤不会引起任何症状。大约有半数患者会经受视力障碍，但是通常不会恶化，可以不用治疗或带眼镜就可以。有1/3的症状肿瘤会导致渐进性突眼，即眼睛向外凸出。结果导致完全或部分失明。

视神经胶质瘤的另一个潜在并发症是性早熟，有1/3的患者具有症状。女孩性早熟发生在7岁之前，男孩发生在9岁前。当视神经胶质瘤位于视交叉处，压迫到下丘脑，即控制激素分泌并调节性功能的脑内区域，这时会发生青春期提前。NF1患儿发生性早熟的第一个标志是快速增长，以至于比其他同龄人更高（详见第9章）。

定期检查视力会帮助检查出是否有视神经胶质瘤的发生。NF1患儿应该由儿科眼科医生或者治疗过NF1的眼科医生来做检查。检查应该包括视力评估，颜色识别，视野检查和视神经及眼球的检查。NF1患儿十岁时开始被建议做定期的访问，以早期检查出视神经胶质瘤或视力障碍。无症状的年龄较大的儿童和成年也应该做定期的眼部检查，虽然发生率和花费各不相同。（向NF专家咨询个人建议）

如果在眼科检查中发现以下症状或临床表现之一，就预示视神经胶质瘤的发生。然而，正常检查并不会完全排除肿瘤。2/3的视神经胶质瘤患者都会有正常的视力和眼部检查中的其它发现。

视力减退

视力检测表明在一只眼睛或双眼中是否有视力缺失。这对于幼童来说检查很困难，但是这时视神经胶质瘤最易发生。

色觉减退

这是另一个检测视神经肿瘤的利好方式，但是对于幼童的评估也很困难。

瞳孔传人缺陷

当用光突然的照射正常人的眼睛时，两眼的瞳孔都会收缩。但是当视神经损伤时，瞳孔就会扩张——表明神经功能失调，且传达到大脑的信息可能被混淆。

视野缺损

视野缺损包括中央或周围视野的退化和“盲”点的产生。对7岁以下儿童做视野检测很难，他们很可能隐藏了这些缺陷。专家建议，等儿童7岁后开始做这类检测，因为视交叉处病变可以被检测出。这时，两眼中都会显现出视力缺陷。

乳头

这是指颅骨内压增加引起的视神经肿瘤。

视神经萎缩

神经萎缩时，会失去颜色和质量。因为这种表现一般发生在其它表现都已经明显显现时，所以这对于诊断并无大用。

视觉诱发反应

这种检测通过衡量脑部视觉皮层的电活动情况来衡量视觉通路的健康程度。（患者可以通过将电极贴在头皮上，从移动的监视器中观察）。虽然这种检测对于衡量视神经的健康很有用，但是并不会检查出视神经胶质瘤的存在。很多肿瘤患者在视觉诱发电位测试中都表现正常。

如果眼科见车或视觉诱发电位测试显示出视觉异常或视神经功能失调，那么大脑和眼窝的核磁共振成像会显示出肿瘤是否会沿着视神经增长(7-1）。如果儿童具有视神经胶质瘤，应该做后续的眼科检查来确定症状是否会恶化，医生还会定期安排MRIs。

所有的NF1患儿都应该每年至少一次测量身高，体重，并于标准增长曲线作对照。性早熟儿童的第一个标志就是增长过快。这也可能是视神经胶质瘤患儿的首个表现，即使视觉检查都很正常。

视神经通路胶质瘤的治疗

因为大多数视神经胶质瘤都不是渐进性，无侵略性，也不会引起任何症状，所以最好的对策就是观察中等待，等待后续的眼科检查。

因为视神经通路胶质瘤会引起视觉障碍，畸形或压迫相邻脑结构，所以一小部分还是需要治疗。因为这些肿瘤的位置不同，手术切除会很复杂。完全切除的唯一方式就是移除视神经，但是会引起双目失明。有时手术对于减小肿瘤的体积还是有效的。

治疗主要是指化疗，通常是长春新碱与卡铂的联合应用，当然卡铂也可以单独使用。如果需要的话，当儿童长的足够大时，初步治疗还可以放疗，以期将副作用降到最低。治疗的目的是减小肿瘤，抑制肿瘤进一步增长，并保存视力。放化疗的风险是恶性肿瘤可能会二次生长，正如在其它疾病中表现，如肿瘤抑制基因的缺失。放疗可能会损伤血管（详见第9章），甚至导致认知障碍。它还可能阻碍大脑产生某种激素的能力，因此会影响儿童的生长和发育。

星形细胞瘤

虽然其它脑部肿瘤的发生率低于视神经胶质瘤，但是NF1患者可能会生长其它类型的星形细胞瘤。一些脑部肿瘤如果不引起任何症状，永远不会被发现。其它脑部肿瘤会引起癫痫，行为改变，感觉缺失，视觉障碍，嗜睡，甚至昏迷。脑部肿瘤的另一个标志是经常性头痛，有时还会伴随着呕吐。头痛发生的原因很多；不是每一种头痛都与脑部肿瘤有关。

如果因为临床症状被怀疑肿瘤，神经学检查会帮助确定存在什么类型的功能损伤，这也为肿瘤部位提供了线索。神经学成像，通常核磁共振成像和计算机断层扫描能证实一个诊断，并为肿瘤本质和形成部位提供更多的信息。根据肿瘤类型，部位和个人整体健康状况不同治疗方法有所差异。

NF1中的其它恶性肿瘤

NF1患者某种程度上有增加患几种罕见肿瘤和恶性肿瘤的风险。因为这些肿瘤和癌症发生率太低，NF1患者的整体发生率也不高。所以这些肿瘤的常规症状前检查对于NF1患者并不是必要的。

嗜铬细胞瘤是一种在肾上腺上生长的肿瘤，肾上腺是身体激素分泌场所，分泌物能调节内分泌系统。尽管嗜铬细胞瘤通常不是恶性的，但是这些肿瘤能够增加两种激素的释放：肾上腺素和去甲肾上腺素，这两种激素能够增加血流，也能增加心率和血压，可能会引发其他的症状比如焦虑、发汗、苍白，或者可能会引起流汗和头疼。如果患者受伤或者进行手术的话，过量的激素也可能会破坏身体的血糖水平。在进行手术的时候这些肿瘤是威胁生命的，因为嗜铬细胞瘤可能会因为受伤或进行手术释放肾上腺素到血液中。

嗜铬细胞瘤是极其少见的病例。但是常常发生在NF1的患者身上。当肾上腺内的中心细胞的NF1基因的形式发生改变的时候，会引起全部的神经纤维瘤病蛋白的丧失。大约85%-95%的嗜铬细胞瘤在腺体内部生长，就是众所周知的髓质内生长，尽管他们多可能发生在神经组织。NF1患者的诊断平均年龄是38岁。

如果怀疑患有嗜铬细胞瘤，医生首先会进行血尿检查，测量肾上腺素和去甲肾上腺素的水平。然后进行MRI测试或者CT检查，以便决定异常部位的位置。应用外科手术来去除肿瘤是一种选择。如果肿瘤能够被移除，外科医生将会使用药物避免激素的影响并治疗一些综合征，比如高血压。

类癌瘤，同嗜铬细胞瘤一样，会分泌大量的激素。患有NF1的患者很有可能产生了嗜铬细胞瘤，反过来说，这两种肿瘤在NF1中都很常见。如果其中一种肿瘤被诊断出来，患者应向医生咨询一些另一肿瘤的的表征。

类癌瘤尽管可能会在很多地方发生，但多发于胃肠道，这些肿瘤分泌消化器官含有的多种肽。大多数情况下，这些肿瘤生长得很缓慢，很多年不会发生症状。在40-60岁的时会产生明显症状。黑人NF1患者比白人NF1患者更容易患上这种病。最初的症状可能包括抽筋和胃肠功能障碍引起的胃肠功能的改变。如果肿瘤扩展到了肝部，会有皮肤发红和头晕，可能是因为激素额外的释放扩张了血管。治疗方法包括肿瘤的手术切除和应用药物。如果肿瘤转移了，那便是不可救治的了，但是因为肿瘤生长较慢，患者还能继续生存一些年。

青少年髓单核细胞白血病（JMML），是一种罕见的造血细胞血癌，红细胞是由造血细胞产生的，JMML中包含了少于1%的儿童白血病。但是14%的NF1患者会发产生这种癌症。

当NF1基因功能丧失，神经纤维蛋白水平减少的时候，JMML产生了，NF1基因和神经纤维蛋白在Ras途径和增强某些分子的敏感性方面都是起作用的。这增加了骨髓前体细胞增殖，并失去控制。同其他形式的白血病一样，治疗方法通常包含了化学疗法，骨髓移植。

横纹肌肉瘤是攻击性的，是从成肌细胞发展而来良性肿瘤，是成熟肌肉细胞的前体。这些肿瘤可能会产生在全身各处，通常是头部、颈部、泌尿器官、生殖器官、四肢和躯干。横纹肌肉瘤多发于儿童和青少年，发生率高峰是在１－５岁之间。

这些肿瘤首先因为可见的肿块引起了注意，位于身体内部的肿瘤不会被发现，但是它们也会产生一些影响。比如，如果位于眼部，会引起眼部的增生，如果位于膀胱，会影响小便。

还不清楚横纹肌肉瘤发病的原因，但是一些证据显示神经纤维瘤病蛋白的缺失和减少可能会阻止成肌细胞从成熟肌肉细胞分离。相反，它们便会增值并失去控制。治疗横纹肌肉瘤的方法包括手术、化疗、和放疗，化疗方法包括长春新碱，环磷酰胺，放线菌素，阿霉素，ＶＰ-１６，异环磷酰胺。

神经系统异常巨头

因为未知原因，患有NF1的患者会有比正常人大一圈的头部。研究报道29%-45％的NF1患有大头。巨头的定义为比正常偏大，在他们性别、年龄的平均值之上。头骨的周长被测量，医学上被限定为额枕的周长。通常头部相对于身体的其他部位较大，一些人在身高上较矮，进一步说，他们头部的尺寸可能是在“正常”范围内，但是同身体不成正比。少数的大头是因为脑积水引起。尽管这并没影响NF1的认知能力和其他表现，但是在患者的一生中都会有比平均水平大的头骨。

目前还不知道为什么NF1患者中大多数人的颅骨生长得较大，头部的尺寸与NF1的症状没有显著的联系，包括意识影响和学习障碍。一些研究报道患有NF1的孩子脑白质有增加。尸检显示患有NF1的患者有比预想更多的星形细胞，星形细胞是脑部的一种支持细胞。

如果在孩子生长的时候发现了有较大的脑部周长，就应该重视起来，但是没有必要担心。孩子的脑围常常平行于正常的生长曲线。如果头部生长显著加速；或者开始出现头痛、神经异常；或者视神经乳头水肿，立即就诊是必要的。神经检查和MRI扫描能够帮助诊断是什么原因引起了这种症状和表现。

头痛

头痛在1/10的NF1患者中是普遍的，尽管这不同于多数人的普通头痛。同多数不同的是头痛联合着中枢神经系统疾病比如脑肿瘤或者血管异常。紧张性头痛是经常出现的症状，尽管患有NF1的人可能也会出现偏头痛，但是紧张性头痛却是最常见的。一项研究发现NF1的患者头痛常常发生在7-14岁之间。

如果患有NF1的患者经受着多种多样的头痛，对于患者来说最好的方法是书写“头痛日记”，记录下什么时候头痛发生，持续多长时间，记录症状，和其他的可能诱发的原因，同时记录在一级亲属中是否有头痛历史。偏头痛还会引起视觉混乱，如闪光、盲点、甚至幻觉，这些是不常见的。如果暂时的神经系统失调，比如四肢虚弱，也把它记录下来。

这些信息可以帮助外科医生决定进一步的检测是否是必要的，如果头痛是不经常发生，且并不很严重，若是长期延续的，也应及时就医。医生可以进行一些身体检查，包括神经系统和眼科的检测，可疑的症状包括瘫痪，阅读、书写、说话、或者理解力，和/或认知的混乱。进一步的检查依赖于最初的检查结果，比如脑部MRI检查或者脑部血管造影，这些都是必要的。

然而在更多的方面，患有NF1的患者的头痛与大多数普通人的头痛是相似的。紧张性头痛也可以通过OTC疼痛药物来治疗，迁移性头痛的治疗可能包括药物的治疗比如心得安，和/或舒马曲坦的治疗。减少灯光和刺激品的使用可能会有帮助。

癫痫

在NF1患者中有3.5%-7%患有癫痫，发病原因不清。癫痫可以导致痉挛和突然的意识改变，疾病发作同普通患者相似。主要症状是发作时全身抽搐和意识丧失，也有患者发作时症状为患者突然倒地，直看天空。

如果被怀疑患有癫痫，外科医生可以通过MRI和脑电图进行检查，测量脑部的电流。同时进行实验室研究，比如血液和尿液的分析，排除感染和知觉丧失的可能性。在许多情况下，患者第一次发作医生并不对其进行治疗，而是在观察是否因其他原因发生。如果诊断患有癫痫，一般采用药物治疗的方法来阻止发作。

脑积水

脑积水很有可能是NF1的并发症。如果太多的液体堆积，会压迫脑部的部分区域，引起神经系统障碍。在NF1的患者中脑积水常常发展为脑导管硬化，这是由第三和第四脑室相联系的小血管的压迫引起，形成了脑部的液体空洞。这种压迫阻止了脑脊髓到脊髓的正常流动，于是脑积水产生了。有1%-2.5%的NF1患者显示患有中脑导水管硬化。发病年龄约在6-35岁。

尽管一些患有脑积水的患者没有明显症状，然而有些人可能会有头痛、视觉改变、语言障碍、步伐混乱、甚至伴发其他疾病发病。另外一种脑积水的表现便是视觉神经的膨大，是由颅内压引起，或者在眼科和神经科检查时发现异常。脑部MRI检查可确定是否中脑导水管硬化，治疗包括外科手术介入脑室治疗，排除脑脊髓积液。

个人观点

戴安:“当朱莉两岁的时候，他被诊断患了吸入疾病，当吞咽食物的时候进入肺部而不是胃部，没有人能够弄明白为什么，我们给她插入胃管，这仍然花费了我们一段时间来确定她患的是什么病”。

“我为她记录所有的症状，并且不管她到哪里都记录。日常生活，学校，和家里。我做了一个简单的图表，她是否呕吐，其他的症状是什么，还包含一些注释。她的症状是多种多样的，她经常呕吐，有时候一天会呕吐好几次。她在说话、走路、和吃饭方面都有问题，症状持续了2周。当我收到了我们的波士顿医生的来信，他认为朱莉可能有偏头痛症状。她那时差不多4岁，她太小了不能告诉我们她是否头痛，这里还有一些其他的神经纤维瘤病特征。医生为她开了心得安，这种药对此很有帮助”。

“直到5岁，她依然要靠喂养为主，他开始戒奶，吃一些软的食物，我们进行了一个阶段的药物治疗，但是她还是必须要吃心得安。随着年龄的增长我们增加了剂量。在以后的人生中，她将还继续服用不同类型的药物治疗偏头痛。她更喜欢抱怨她的胃而非她的头痛，当她在一天中醒来的时候，那你会从她的脸上看出她并不是很舒服。她说，‘每样东西都是模糊的，’然后她坐下，一边吃一边说，‘我不能吃饭，我感到恶心。’人们惊奇于为什么朱莉在那么小的时候就有偏头痛综合征，那时她仅仅1岁，通常这种综合征在青春期才发生”。

“当朱莉5岁的时候，医生发现她患了眼部神经胶质瘤。迄今为止，症状已经产生，医生正在密切监测症状，并为她进行了MRI检查、视觉神经检查。她也看了波士顿的NF专家，这位专家是一位神经病学家，也是一位眼科医师。”

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