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CK注：同时两个中枢性尿崩患者；均为男性，年龄一个30+，一个10+；均有垂体柄增粗；如何诊断和管理？逐步诊断的方法可能适用于很多疾病，在这些疾病的早期，激进的进行病因判断可能性价比极低，往往先进行非侵入性（和花费少的）检查，在初期无法明确时，需要采取waitandsee的策略，加强监测，在病情有变化时或变得明显时再采取更相对激进的做法（如侵入性和昂贵的检查）。当然，这些判断需要建立在对于疾病相对良好的认知基础之上。
临床疑难｜指南｜速览版
儿童和青少年
垂体柄增粗和/或中枢尿崩症
逐步诊断方法
编/译：陈康
LancetChildAdolescHealth
doi.org/10./PII
应在诊断时和随访期间重复进行系统病史和临床检查，重点是儿童和年轻人的常见病因的鉴别诊断(见表1，见链接：临床疑难｜儿童和青少年垂体柄增粗和/或中枢尿崩症：初始评估**)。如果诊断仍为隐匿性，建议采用逐步决策和监测方法(图4)；诊断方法分为一线和二线检查方法和活检（表2-4）
图4：特发性PST和/或CDI儿童和青少年
调查和监测管理流程图
1?FDG=18氟脱氧葡萄糖。β-hCG=β-人绒毛膜促性腺激素。AFP=甲胎蛋白。CDI=中枢性尿崩症。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。PST=垂体柄增厚。*针对儿童和青少年的特定适应症调查：仅对有特定临床问题的病例进行结核病、神经鞘瘤和垂体炎检测；如果符合标准，考虑先天性疾病（例如，视神经发育不良）的诊断。?在前6个月内，每3个月进行一次临床（病史、检查和垂体功能，有无视觉评估）和MRI监测，尤其是在严重病例（大柄；PST加CDI；视觉、垂体或其他大脑异常）；如果稳定，2-3年内每6个月一次，此后每年一次。?一些患者的调查可能会推迟到一段时间的临床和MRI监测后进行。一线检验检查（表2）
虽然血浆β人绒毛膜促性腺激素(βhCG)和甲胎蛋白(AFP)检测分泌性生殖细胞瘤的敏感性和特异性尚不清楚，但这些肿瘤标志物是此类患者的标准评估指标。随着时间的推移，其可检测性和预测值会随着重复采样而增加，并且通常与垂体柄增粗增加有关。研究之间的标志物阳性的界限值不同，并且高敏感性βhCG测定会增加疾病检测的敏感性。基线红细胞沉降率、全血细胞计数、尿素、肌酐、电解质和肝功能试验被列为疾病严重程度(如LCH或炎性疾病)以及隐匿性CDI中液体和电解质稳态的替代标志物。
良好证据支持特发性PST或CDI儿童会频繁出现垂体前叶缺陷，及时、全面的内分泌评估将有助于隐匿性生长激素缺乏症、潜在危及生命的促肾上腺皮质激素分泌不足和CDI的诊断和替代治疗，并将使生长和青春期发育正常化。孤立性PST患者可能有隐匿性CDI，特别是如果有额外的皮质醇或甲状腺缺乏症，替代后可能会暴露出来。内分泌缺陷的种类和演进层次可能有助于鉴别器质性PST与特发性PST，以及遗传性CDI与非遗传性CDI。垂体前叶缺陷更可能出现在较大的垂体柄和器质性PST中(与特发性型相比)，而遗传性CDI通常与垂体前叶缺陷无关。众所周知，分泌生殖细胞的肿瘤可表现为性早熟性假青春期（precociouspseudopuberty）。
PST或CDI的病理基础可能延伸至视神经通路并导致视觉功能障碍。在一项对53名儿童的回顾性研究中，视觉症状在孤立性特发性PST为10%，孤立性特发性CDI为22%，两者均有为8%。随着时间的推移，两者均有的儿童中该数字增加到35%，表明所有患者(尤其是两者均有的患者)都需要密切的眼科监测。
采用不同成像方式对特发性PST或CDI儿童和年轻人进行垂体外LCH检测的检出率尚不清楚。然而，在已知患有LCH的儿童和年轻人中，76.8%的儿童和7.7%的年轻人患有骨骼和肝脏疾病。在LCH，诊断性活检比垂体柄更容易发现可能的骨病变。肝肿大或脾肿大与LCH或其他多系统疾病有关，胸部X线检查可能发现肺部受累，见于7.6%的LCH例和50%的结核性脑膜炎病例，但后者是特发性PST或CDI的罕见病因。
与成人不同，感染性、炎性或自身免疫性疾病是儿童和年轻人特发性PST或CDI的罕见病因。因此，除非有强有力的临床指标，否则检测这些药物的筛选试验很可能阳性结果产率较低。结核菌素皮肤试验和血浆干扰素γ释放试验可能提供既往结核病的证据；然而，它们在诊断活动性结核性中枢神经系统疾病时不敏感且无特异性，这需要对脑脊液(CSF)进行分枝杆菌检查。
在自身免疫性垂体炎成人中，96%患有PST，72%患有CDI，然而，垂体炎本身在儿童和年轻人中是罕见的。确定的诊断依赖于组织学，因为神经影像学发现是不具很好的鉴别价值，并且因为抗垂体和抗下丘脑抗体不具有高敏感性或特异性。
IgG4相关垂体炎是垂体功能障碍伴PST的一种新疾病实体，通常表现为多器官受累。迄今为止，所报告76例病例中只有一例影响到儿童或年轻人(患者年龄为16岁)，因此，目前不推荐常规检测IgG4浓度。
结节病尽管在成人特发性PST中经常报告，但在儿科人群中异常罕见，血清血管紧张素转换酶(ACE)不具有检测神经结节病（neurosarcoidosis）的敏感性或特异性。因此，不推荐在儿童和年轻人中常规使用它。
幼儿中线神经影像学异常、CDI伴视神经发育不全，应引起对隔视发育不良谱（septoopticdysplasiaspectrum）的怀疑。在不到20%的此类病例中鉴定出致病突变，但隔视发育不良可能占CDI患者的3.4-14.3%。因此，在这些情况下，应提供带有适当检测的遗传咨询。
家族性CDI占儿童和年轻人CDI的2.0–7.5%。孤立和早期表现的病例应提示仔细的家族史、遗传咨询和针对AVP基因显性或(很少)隐性变异体的靶向遗传分析，特别是如果症状是家族性的。WFS1基因双等位基因突变引起的Wolfram综合征也可导致家族性CDI。PCSK1突变导致严重吸收不良性腹泻、生长激素缺乏和中枢性甲状腺功能减退、性腺功能减退，和皮质醇减少症也与80%的临床CDI有关。在罕见的X连锁型CDI中，尚未鉴定出已知基因。
表2逐步决策和监测方法
一线检验检查
一般检查
血清肿瘤标志物、血液学和肝肾功能
为所有经放射学证实的特发性PST和/或CDI的儿童和年轻人提供血清β-hCG和AFP测定(II，Delphi92%)。
虽然不具有特异性，但需考虑评估血沉、全血细胞计数、肝功能、尿素、肌酐和电解质，以辅助诊断过程(Delphi法92%)。
内分泌
为所有患有特发性PST和/或CDI儿童和年轻人提供生长和青春期状态、垂体后叶功能以及垂体前叶功能(包括生长激素和促肾上腺皮质激素储备)基线和动态检测的早期内分泌评估(II，Delphi%)。
眼科
对所有特发性PST和/或CDI儿童和年轻人进行正式的视力基线评估，如果儿童能够配合，则通过验光确定视野，尤其是如果PST接近或邻接视交叉(II，Delphi%)。
影像检查
为所有初步血液检查未显示病因特发性PST和/或CDI儿童和年轻人提供骨骼检查、腹部超声检查和胸部x线检查(II，Delphi87%)。
有临床指征时的特定疾病检查
感染性、炎性或自身免疫性疾病
如果病史和临床检查表明存在结核病或自身免疫性疾病，可考虑按照当地惯例进行检测(I-II，Delphi92%)。
不推荐在特发性PST和/或CDI儿童和年轻人中进行伴有血清ACE的神经结节病（neurosarcoidosis）筛查(I–II，Delphi%)。
先天性中线脑异常(又称视隔发育不良谱，septo-opticdysplasiaspectrum)
如果影像学(如中线异常或视神经发育不全)、年龄和眼科检查结果与此诊断一致，则提供遗传咨询，并在适当情况下提供视间隔发育不良谱的分子遗传学检测(II)。
家族性CDI
针对遗传型CDI（伴孤立性CDI，既无PST，也无其他中线神经影像学异常提示视隔发育不良)的儿童和年轻人提供遗传咨询和遗传检测，尤其是如果有家族史和/或早期儿童表现(II，Delphi%)。
AFP=甲胎蛋白。PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。ACE=血管紧张素转换酶。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。CSF=脑脊液。18FDG=18F-氟脱氧葡萄糖.二线检验检查（表3）
特发性PST和/或CDI儿童和年轻人，如果在诊断测试后病因仍为隐匿性，且表现为进行性或临床意义上的PST(即演变中的内分泌疾病或视力损害)，则可能患有肿瘤。在包括53名随访4年的儿童的两个病例系列中，只有同时患有特发性PST和CDI的儿童有瘤形成，这一点后来被发现。在孤立的特发性CDI病例中，肿瘤风险不确定性更明显，不仅仅是因为特发性PST可能会进一步发生。在一个系列中，38例孤立性特发性CDI患者中有40%在1.42–21.83年后发生肿瘤；然而，其中45%在监测期间也发生了特发性PST。另一系列研究12例孤立性特发性CDI儿童中未报告有任何瘤形成病例，相比之下，10例特发性CDI伴PST儿童中有4例在0.6–15.3年后发现肿瘤。因此，指南制定小组认为特发性CDI伴特发性PST比单独特发性PST更能提示需要进行腰椎穿刺的潜在病理，而孤立性特发性CDI的证据不一致。
然而，因为这两个系列都报告肿瘤性疾病患者比无肿瘤性疾病患者更常发生垂体前叶功能障碍(85%vs39%和67%vs39%)，视力恶化也与肿瘤形成有关，这些体征与特发性PST的存在降低了CSF取样的阈值。
使用CSFβhCG和AFP浓度和细胞学检查检测生殖细胞肿瘤的方法已得到广泛认可，但其在特发性PST或CDI中的敏感性和特异性尚不清楚。高达38%的鞍上生殖细胞瘤患者检测到CSFβhCG轻度升高，而这些患者中的大多数血清βhCG浓度正常。βhCG或AFP(在PST的情况下)显著升高表明分别存在绒毛膜癌（choriocarcinoma）和卵黄囊瘤（yolksactumour），或存在混合恶性生殖细胞肿瘤（mixedmalignantgermcelltumour）。对诊断这些疾病的肿瘤标志物浓度仍有争议。值得注意的是，在LCH和颅咽管瘤中也描述了CSFβ-hCG浓度轻度升高。
几位研究者探索了脑肿瘤患者的新疾病标志物。Okamoto和colleagues认为，液-胎盘碱性磷酸酶（fluidplacentalalkalinephosphatase）可将颅内生殖细胞肿瘤与其他类型的脑肿瘤区分开来，并可检测疾病复发，而Murray和colleagues则强调微量RNA定量如何有助于此类患者的非侵入性诊断、预测和管理。已在各种类型的原发性脑肿瘤中发现BRAFVE(即ValGlu)改变。此外，正在研究检测脑肿瘤儿童的血清、血浆和CSF中的此类改变；例如，在LCH患者的脑脊液中检测到该标记物是否可能表明与该疾病相关的神经变性风险增加。临床中也建议对这些新标记物进行进一步检查。
鉴于儿童和年轻人中引起CNS结核性疾病的特发性PST、CDI或两者都有的罕见性，不建议对抗酸杆菌进行常规CSF检查，但在暴露患者或高危人群中应予以考虑。由于儿童的诊断率低于成人(15-20%vs80%)，且主要取决于CSF体积，因此可能需要重复进行CSF检查和商业核酸扩增试验，以在怀疑指数较高时确认诊断，而结核瘤组织活检的诊断率较高。
神经结节病（neurosarcoidosis）不太可能是儿童和年轻人中特发性PST或CDI的原因，鉴于有关CSF中ACE测定的临床效用的报告不一致，除非强烈怀疑是神经结节病（neurosarcoidosis），否则不建议这样做。
使用MRI、18FDG-PET/CT进行全身成像通常不用于对LCH患者进行分期，但它可能检测到未以其他方式识别的颅外病变。如果检测到PST以外的异常且这些异常可疑，则这些检查可能获得更容易进行诊断性活检的目标。在这种情况下，这些成像方式识别此类病变的准确性是不确定的，哪种全身成像方式的阳性发现率最高也是未知的。然而，由于有可能加快特发性CDI患者的LCH诊断，同时避免对特发性PST患者进行垂体柄活检，因此值得考虑。早期数据表明，全身MRI和18FDG-PET/CT在检测LCH方面可能比常规成像更灵敏和准确；然而，它们的可用性和PETCT的较高辐射剂量限制了使用。在缺乏数据显示一种技术优于另一种技术的情况下，全身成像的选择取决于局部可用性和患者情况(如年龄)。
表3逐步决策和监测方法
二线检验检查
腰穿
指征
如果在初始血液检查和影像学检查后，病因不明显，且患者符合以下一项或多项标准，则考虑诊断性腰椎穿刺:
特发性PST至少6.5–7.0mm或随时间推移逐渐增大；
特发性PST伴发特发性CDI或
与进展性垂体前叶缺陷和/或垂体增大和/或视觉功能恶化相关的特发性PST(II，Delphi93%)。
生殖细胞肿瘤（Markersofgerm-celltumour）与LCH的标志物
进行诊断性腰椎穿刺时，提供脑脊液中β-hCG和AFP的测量值以及脑脊液细胞学检查结果(II，Delphi%)。
结核病和神经结节病（neurosarcoidosis）
仅考虑高危患者的结核CSF分析(II，Delphi78%)。
仅当强烈怀疑为神经结节病（neurosarcoidosis）时才考虑CSFACE(I，Delphi78%)。
影像
考虑全身成像，以检测LCH的远处和隐匿性病变，这些病变更适合于在以下儿童和年轻人中进行活检:PST和/或CDI在初次血液检查、成像和CSF筛查后仍为特发性，但仍考虑与肿瘤有关(即PST≥6.5-7.0mm，进行性，或与CDI、垂体大小变化、内分泌疾病进展或视觉功能恶化相关[II，Delphi90%])。
全身成像可能包括MRI、?FDG-PET-MRI或?FDG-PET-CT，取决于当地可用性(II，Delphi90%)。
AFP=甲胎蛋白。PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。ACE=血管紧张素转换酶。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。CSF=脑脊液。18FDG=18F-氟脱氧葡萄糖.活检（表4）
尽管关于儿童和年轻人PST活检的安全性、适应症和诊断率没有足够的证据，但与轻度、孤立的PST相比，非常大(≥6.5-7.0mm)或与垂体或视力缺陷相关的PST更可能提示肿瘤。因此，在多学科团队关于活检诊断率高和发病率低的决策过程中考虑了这些标准。例如，在一项研究中，7名儿童中有6名诊断为经颅活检，无严重并发症发生，所有7名儿童均为经蝶窦活检(但其中1名儿童经历了重复活检)。
为了患者的安全和最佳的风险效益结果，一致认为手术应仅由熟练的垂体外科医生进行。垂体手术可能导致围术期内分泌疾病，包括三相反应（triphasicresponse）、盐耗和急性脱水，与脑血管意外有关，尤其是在幼儿中。术前和围手术期的儿科内分泌现场支持至关重要，因此需要多专业的专业中心诊治。
表4逐步决策和监测方法
活组织检查
活组织检查
在接受适当的系列神经影像学检查、全身影像学检查和(如有必要)重复CSF检测后仍存在诊断困境的儿童和年轻人中，如果存在非常大(≥6.5–7.0mm)或逐步增大的垂体柄、进展性垂体功能减退、视力恶化或所有三种情况的组合，则考虑进行PST活检(I–II，Delphi%)。
只有当多学科团队判断PST的大小足以产生诊断样本且该做法的益处大于风险时，才应进行活检(Delphi%)。
儿童和年轻人的垂体手术应由多学科团队提名的垂体外科医生进行。应可随时使用经蝶骨入路、内窥镜入路和颅底入路技术，并可随时获得适合年龄的内分泌支持(I，Delphi90%)。
AFP=甲胎蛋白。PST=垂体柄增粗。CDI=中枢性尿崩症。ACE=血管紧张素转换酶。LCH=朗格汉斯细胞组织细胞增生症。CSF=脑脊液。18FDG=18F-氟脱氧葡萄糖.内分泌代谢病疾病
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