ETA指南

中枢性甲减的诊断和治疗

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指南共识lETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗-摘要和推荐**

指南共识lETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗-01-流行病学、病因、指南形成**

指南共识lETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗-02-风险人群、诊断和基因分析**

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全文内容目录：

摘要

简介

推荐小结

流行病学

病理生理

指南形成

风险人群

诊断

基因分析

管理和治疗

摘要

目的：

中枢性甲状腺功能减退症（Centralhypothyroidism，CeH）是一种罕见的甲状腺功能减退症，其特征是垂体和/或下丘脑功能受损导致甲状腺刺激不足。由于其临床原因和背景，CeH在临床实践中代表了具有挑战性的临床情况，因为其难于依靠临床或生化参数进行非常精确的诊断和治疗。由于目前没有针对这种情况的专家共识或指导，专家工作组接受欧洲甲状腺协会（ETA）的委托，根据临床证据原则编写本文件。

研究设计：

工作组于年2月开始，经过：

仔细选择适当的参考资料（队列研究、病例报告、专家意见），

年ETA会议期间拿出初步意见并现场讨论，

以及几个修订轮次，形成一系列推荐建议，以支持CeH患者的诊断和管理。

结果：

由于这种罕见病症在不同年龄段具有特殊挑战，本指南的目标使用者涵盖了儿科和成人内分泌学家。专家们同意需要在所有年龄段识别和治疗明显的CeH，而对较轻形式的老年人（75岁）的治疗可能是不必要的。

结论：

尽管缺乏随机对照临床试验，但专家提供了34项建议，这些建议得到不同强度证据的支持，这些建议可以改善受影响患者的生活质量，并减少管理不善造成的代谢后果和激素紊乱。

简介

中枢性甲状腺功能减退症（CeH）是一种由于甲状腺激素（TSH）刺激不足而导致的甲状腺激素产生缺陷为特征的疾病，在这一疾病中甲状腺是潜在正常的。这种情况是垂体（继发性甲状腺功能减退症，secondaryhypothyroidism）或下丘脑（三发性甲状腺功能减退症，tertiaryhypothyroidism）的解剖学或功能性疾病导致的TSH分泌的各种改变。

促甲状腺素细胞的衰竭通常是多发性垂体激素缺乏症（multiplepituitaryhormonedeficiency，MPHD）的一部分，这是一种使CeH的诊断和临床管理复杂化的病症。先天性CeH在大约半数病例中可以是中度至重度，因此可以影响神经发育。在这些情况下，延迟治疗会导致不可逆的神经缺陷。临床更常见的是，诊断是通过生物化学方法进行的，并且血游离甲状腺素（FT4）浓度降低（如无法测定FT4，则游离甲状腺素指数FTI可以是有价值的替代参数）且TSH低或正常的每位患者均应作为疑似病例。目前TSH成为用于筛查甲状腺功能的一线指标被广泛接受，这是基于“TSH敏感的反馈策略”，而CeH是例外，并成为TSH假阴性结果的主要情况（即TSH即使正常，也不能排除CEH）。CeH可以显著影响所有年龄段的生活质量。因此，所有下丘脑-垂体疾病患者均需排除CeH。

推荐小结：

*儿科的建议；^成人的建议

推荐内容：

哪些患者有CeH风险？

如何诊断CeH？

何时以及如何进行遗传/基因分析？

如何管理和治疗CeH患者？

哪些患者有CeH风险？

建议1*^

推荐在筛查中发现的，血清FT4浓度低或TSH低或正常的每位检查者，均应考虑CeH的诊断。(推荐强度：1;证据等级：???○)

建议2*

推荐在新生儿和存在先天性甲状腺功能减退症临床表现的儿童中，如筛查TSH水平低或正常，应考虑CeH的诊断。(推荐强度：1;证据等级：????)

建议3*^

建议对于血清FT4浓度较低且TSH轻度升高（10mU/L，或根据甲状腺功能减退状态TSH不合适地低于预期）的患者，应考虑CeHd的诊断。推荐力度：2;证据等级：??○○

建议4*

推荐对所有患有CeH家族史和/或发育停滞（FTT，Failtothrive）、发育迟缓、GH缺乏、青春期延迟或性早熟、或其他下丘脑-垂体缺陷/病变的儿童进行CeH筛查。（推荐强度：1;证据等级：????）

建议5*^

推荐在青少年或患有大睾丸的成年患者中排除由于IGSF1缺陷导致的CeH。（推荐强度：1;证据等级：???○）

建议6*^

推荐对所有患有下丘脑-垂体病变/疾病、中度至重度头部创伤、中风，前颅照射，血色素沉着症或铁过载的个人或家族史的患者进行CeH筛查，特别是存在甲状腺功能减退症状时。（推荐强度：1；证据等级：???○）

建议7*^

推荐对所有患有甲状腺功能减退表现，且伴有临床发现提示下丘脑-垂体疾病的情况（如高催乳素血症、肢端肥大症、尿崩症、反复头痛、视野缺损）、新生儿肌张力减退和/或黄疸延长，和/或先天性垂体功能减退症的表现（例如，睾丸未降伴小阴茎），以及发育迟缓的儿童。（推荐强度：1;证据等级：????）

建议8*^

推荐在开始使用rhGH或雌激素治疗后，应对患有下丘脑/垂体疾病的患者评估CeH的发病情况。(推荐强度：1;证据等级：???○)

建议9*^

推荐在使用类视黄醇X受体（RXR）配体、伊匹单抗（ipilimumab）或其他检查点抑制剂、或米托坦(mitotane)治疗的患者中评估CeH的发生。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

如何诊断CeH？

建议10*^

推荐联合检测血清FT4和TSH，以评估CeH是否存在。（推荐强度：1;证据等级：????）

建议11*^

推荐血清FT4浓度低于正常下限并同时有不适当低/正常TSH水平时，至少两次单独测定确认，并排除表3中报告的条件后，确诊CeH。（推荐强度：1;证据等级：???○）

表3以下生化特征条件可能导致错误的CeH诊断

（诊断CeH需排除的临床情况）

建议12*^

孤立发现的低FT3或总T3浓度不能提示CeH，而通常是非甲状腺疾病或脱碘缺陷（例如，SBP2基因缺陷）的表现。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

建议13*^

在接受下丘脑-垂体疾病随访的患者中，应在儿童时期至少每年监测一次FT4和TSH，并在以后逐年监测，我们建议在血清FT4降至正常范围的下四分位时，无论TSH低或正常，应考虑CeH诊断，特别是当FT4的降低幅度先前值的20％时（前提是相同的测定法测量）。(推荐力度：2;证据等级：?○○○)

建议14*^

建议程度较轻的（mild）CeH（临界低FT4不有TSH不适当降低）应该结合其他表现才能诊断；这些表现总结于表4中（在不同的临床情况下，这些检测相关应用和重要性可能有所不同）。（推荐力度：2;证据等级：?○○○）

表4支持CeH诊断的临床发现或试验

a:TSHI参考范围±2SD：2.7±0.

何时以及如何进行遗传/基因分析？

建议15*^

推荐在先天性病例、儿童期发病的CeH、或任何年龄无法解释的CeH、或临床上支持诊断孤立性轻度形式的CeH（临界低FT4）的情况下进行基因分析。（推荐强度：1；证据等级：??○○）

建议16*^

在先证病例（indexcases）中，推荐通过表型驱动的直接测序途径，或使用一组候选基因的NGS进行遗传分析（参见表1）。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

表1遗传形式的中枢性甲状腺功能减退症（CeH）的

候选基因和相关表型

建议17*^

建议在候选基因分析为阴性的散发性或家族性CeH病例中考虑WES/WGS/CGH检测。(推荐力度：2;证据等级：?○○○)

建议18*^

当发现候选基因的致病突变时，我们推荐将遗传分析扩展到所有一级亲属，进行（早期）CeH诊断或揭示携带者状态。（推荐强度：1;证据等级：???○）

如何管理和治疗CeH患者？

建议19*^

推荐将L-T4作为CeH的一线治疗药物。（推荐强度：1;证据等级：????）

建议20*^

在CeH患者中，推荐仅在获得皮质醇正常分泌的证据后，开始L-T4替代治疗。如果不能排除中枢性肾上腺皮质功能不全共存，则必须在糖皮质激素治疗后开始甲状腺置换，以防止可能诱发肾上腺危象。（推荐强度：1;证据等级：????）

建议21*

在先天性和严重形式的CeH（例如，TSHβ突变）中，推荐尽快起始L-T4治疗（最佳在出生后2周内），剂量同原发性先天性甲状腺功能减退症（10-12μg/kg体重/天），以便迅速将血清FT4水平恢复到正常范围，并尽快调整至佳治疗（剂量）。(推荐强度：1;证据等级：????)

建议22*

在较轻形式的先天性CeH中，建议以较低的L-T4剂量（5-10μg/kg体重/天）开始替代治疗，以避免过度治疗的风险。(推荐力度：2;证据等级：?○○○)

建议23*

在儿童期或青春期诊断的CeH形式中，推荐L-T4治疗的起始剂量为3.0-5.0或2.0-2.4μg/kg体重/天。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

建议24^

在成人CeH患者中，推荐根据年龄和体重决定L-T4起始治疗剂量：

年龄小于60岁的患者为1.21-1.6μg/kg体重/天

60岁以上成人或伴有心脏病的较年轻患者1.0-1.2ug/kg体重/d

(推荐强度：1;证据等级：??○○)

建议25^

与原发病一样，推荐在75岁以上的老年患的较轻形式的CeH中避免治疗（FT4浓度在正常范围的下限内）。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

建议26*^

对于CeH患者，推荐在起始L-T4替代后6-8周检测FT4和TSH，以明确替代治疗的充分性，抽血应在清晨L-T4服药前或服药至少4小时后。推荐替代治疗应将FT4维持在正常范围的中值以上。（推荐强度：1;证据等级：???○）

建议27*^

对于基线（未治疗）TSH值高于正常范围的下限的患者，替代治疗可使TSH降低，血TSH低也表明替代充足。在基线TSH值已经低（低于正常下限）的CeH病例，TSH检测（对调整药物）无用。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

建议28*

一旦达到足够的甲状腺替代，推荐儿科CeH患者根据年龄相关的参考范围监测和维持血FT4浓度，并且随访方式同原发性甲状腺功能减退症儿童。（推荐强度：1;证据等级：???○）

建议29^

一旦达到充足的甲状腺替代，推荐成人CeH患者每年监测FT4。（推荐强度：1;证据等级：???○）

建议30*^

推荐在怀疑CeH患者替代不足或过度时，应检测TSH和/或T3（总T3或游离T3）。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

建议31*^

当血清FT4浓度低于或接近正常范围的下限时，我们推荐需考虑到CeH患者甲状腺替代不足，尤其出现血TSH1.0mU/L以及多种和持续性甲状腺功能减退症状。(推荐强度：1;证据等级：??○○)

建议32*^

在CeH患者中，推荐在下列情况下考虑上调L-T4剂量：

婴儿和儿童的精神运动和认知发展迟缓;

开始GH替代治疗;

开始雌激素替代治疗或口服避孕药;

青春期发育;

控制性卵巢刺激（controlledovarianstimulation）;

妊娠;

体重增加;

影响L-T4吸收或甲状腺激素代谢的治疗方法；

在这些情况下，应在上调LT4剂量后4-6周检测TSH和FT4，以评估替代的充分性。(推荐强度：1;证据等级：??○○)

建议33^

推荐在老年CeH患者中降低L-T4剂量，特别是伴有相关的心血管疾病的患者；以及女性分娩后、或绝经后、或减重后，或建议31中列出的伴随治疗情况停止之后。

在这些情况下，应在调整剂量后4-6周检测TSH和FT4，以评估替代的充分性。（推荐强度：1;证据等级：??○○）

建议34*^

推荐当CeH患者血清FT4浓度高于或接近正常上限时（如果在抽血后服用L-T4），应考虑L-T4治疗过度，特别出现余甲状腺毒症相关的临床表现，或T3浓度升高。(推荐强度：1;证据等级：??○○)

流行病学

CeH最常见于散发性甲状腺功能减退症。所有年龄段的患者都有可能出现，尽管最近发现了X连锁遗传形式的CeH，但没有证据表明某种性别在发病上占优势。在一般成人或新生儿群体中，CeH的患病率估计为1:16,至约1:,。目前已报告患病率差异很大，可能取决于几个因素，包括种族，但也取决于诊断策略的敏感性差异。

病理生理

CeH发病的可能机制涉及下丘脑和垂体，但在一些仍未病例中仍无法确定。遗传是新生儿和婴儿中CeH的主要原因（表1），而基因突变也可能是CeH在儿童时期或更晚直至成年期延迟发生的潜在原因。下丘脑/垂体区域的膨胀性生长的病变是获得性CeH的主要原因。然而，头部创伤、血管意外、自身免疫、血色素沉着症或铁超负荷，以及几种医源性机制占了大量的CeH病例。CeH的原因总结在表2中。

表1遗传形式的中枢性甲状腺功能减退症（CeH）的

候选基因和相关表型

表2CeH的原因

CeH的病理机制是：

（a）甲状腺激素受体刺激受损或甲状腺激素反馈设定点改变（例如，TRH耐药或TBL1X突变）;

（b）促甲状腺激素的垂体储备减少（例如，TSHβ突变或甲状腺激素不足）;

（c）分泌的TSH分子的内在生物活性差。

指南形成

形成途径

由于其起源和整个临床背景，CeH代表临床实践中的具挑战性的情况。由于目前尚无专家共识或针对此病症的指导意见，于年底，欧洲甲状腺协会（ETA）执行委员会成立了一个工作组，负责起草CeH诊断和管理的临床实践指南。确定了一名主席（LP）并选出了另外7名成员（GB，UF-D。，EF，DM，NS，PT），随后根据他们在该领域的临床专业知识，由ETA指导委员会和执行委员会批准。另外三名专家（M.B.，M.D.，A.G.），包括两名欧洲儿科内分泌学会（ESPE）专家，被选中为ETA工作组提供进一步的支持。特别工作组的成员宣布没有利益冲突，并且在没有任何财政支持的情况下工作。小组建议的指南草案于年3月底发布，并在ETA网站的“仅限成员”部分发布，为期4周，以接收意见。

评估体系和建议评级

截至年2月，通过搜索PubMed，使用术语“中枢性甲状腺功能减退症”，“继发性甲状腺功能减退症”和“三发甲状腺功能减退症”，对相关文章进行了系统的文献回顾。范围还包括病例记录以及相关文章和教科书的参考文献。专责小组对文献进行了批判性评估，并确定了有关CeH的高质量研究。研究设计、结果的质量和一致性，以及用于评估CeH治疗效果的统计分析都经过仔细考虑。只有1项随机对照试验（RCT）可用，很少有报告符合既定标准。还审议了回顾性研究和专家意见。因此，本文件应被视为临床内分泌学家的“专家指导”。工作组根据GRADE系统评估了建议。每个陈述的强度被分类为强（1，推荐）或弱（2，建议），取决于临床意义和赞成该陈述的意见的权重。强烈推荐是临床上重要的最佳实践，应在大多数情况下应用于大多数患者。相反，临床医生也应考虑少数的言论观点，这些仅适用于某些患者或在某些情况下适用最佳做法。关于声明各方面的文献质量评分如下：?○○○=质量非常低（案例报告，专家意见）;??○○=低质量（案例系列，案例报告，专家意见）;???○=中等质量（干预RCT或大型观察性研究），????=高质量（RCT证据/荟萃分析）。在适当的情况下，根据在原发性甲状腺功能减退症中进行的研究，对某些建议的证据水平进行了升级。然后根据AGREEII文书验证案文和建议。

风险人群

哪些患者存在CeH的风险或

CeH的人群筛查范围

在血FT4低于正常，且伴有不适当TSH降低的所有患者，应怀疑到CeH。需要重点

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